吉利德的“神藥”瑞德西韋（remdesivir，GS-5734）

正月初八，大洋彼岸傳來消息，美國首例新冠病毒確診病例康復(fù)。起作用的關(guān)鍵藥物是吉利德公司的廣譜抗病毒藥物瑞德西韋（remdesivir，GS-5734），效果好得出乎意料。在病人住院的前六天，醫(yī)院采用了通常的肺炎治療方法，退燒藥、生理鹽水、抗生素和吸氧，但是病情不斷惡化。病人住院治療后的第七天，醫(yī)生試用了尚處于臨床研究階段的藥物remdesivir，靜脈注射給藥，同時停用了萬古霉素和頭孢吡肟 。僅僅一天功夫，病人的病情有了立竿見影的好轉(zhuǎn)。病人體溫從39.4度下降到了37.3度，不再需要吸氧，氧飽和度恢復(fù)到了94%-96%。在接下來的幾天中，病情持續(xù)好轉(zhuǎn)，沒有觀察到相關(guān)副作用。

這個瑞德西韋（remdesivir）是何方神圣，吉利德為什么這么巧就準備好了這樣的藥物？其實吉利德為這個藥物申報的臨床研究是治療埃博拉病毒，并沒有申報治療冠狀病毒的臨床研究。該藥物作用于依賴RNA的RNA合成酶（RdRp）。在體外實驗中，對多種病毒有抑制作用，冠狀病毒、丙肝病毒、HIV病毒和埃博拉病毒等。由于丙肝和HIV已經(jīng)有成熟的治療方案，加上幾年前埃博拉病毒爆發(fā)，吉利德就申報了治療埃博拉病毒的臨床研究。

但是，結(jié)果并不順利。在四個隨機分組（Remdesivir、ZMapp、Mab114、REGN-EB3）中，使用remdesivir的實驗組（175個病人）死亡率約是53%，ZMapp組（169個病人）的死亡率是49.7%，而使用Mab114（174個病人）的死亡率是35%，使用REGN-EB3（155個病人）的死亡率是33%。這樣remdesivir在治療埃博拉病毒這個方向上，就沒有再進行深入研究^[3]。但是，這項研究對remdesivir還是很有價值的，至少說明這個藥物的安全性是可以接受的。這也為remdesivir用于其他抗病毒臨床試驗奠定一個非常良好的基礎(chǔ)。

再回過頭來看remdesivir用于冠狀病毒方向的研究。吉利德在這個方向做了不少研究，發(fā)現(xiàn)該藥物對多種人類和動物的冠狀病毒株（包括HCoV-NL63、Bat-CoV HKU3, Bat-CoV SHC014、 Bat-CoV WIV1和Bat-CoV HKU5等等）都有體外抑制效果。在人氣道上皮細胞的體外原代培養(yǎng)中，可以看到劑量依賴的抑制病毒增值，其中對SARS-CoV的IC50 是0.069μM，對MERS-CoV的IC50是0.074 μM。

在Ces1c?/?小鼠SARS模型中，由于該藥物在小鼠體內(nèi)代謝比較快，采用了50mg每天皮下注射的給藥方式，50mg OD或者25mg BID，其中25mgBID效果更好。在預(yù)防性治療試驗中，remdesivir取得了很好效果。和對照組相比，25mg BID 組動物的體重下降很少，肺功能明顯改善。在動物發(fā)病1天后給藥的治療中，治療組動物的體重下降很少，肺部病毒滴度明顯下降，肺功能明顯改善。但是，如果模型小鼠SARS發(fā)病2天后給藥，肺部損傷已經(jīng)達到最大，治療可以明顯降低肺部病毒滴度，無法改善小鼠的存活率。這說明當肺部損傷達到最大的時候，單純降低病毒滴度，已經(jīng)無法抑制動物體內(nèi)的強烈免疫反應(yīng)了。

吉利德的這款高效廣譜的抗病毒藥物，經(jīng)歷了一個不斷發(fā)展的過程。吉利德在2006年報道了一系列的抗SARS冠狀病毒藥物，其中有一個化合物39，活性一般，而且還有毒性^[4]。到了2012年，吉利德又發(fā)了一篇報道，出現(xiàn)我們看到的關(guān)鍵化合物GS-441524。GS-441524顯示了廣泛的抗病毒（HCV、DENV、Influenza A、Parainfluenza、SARS-CoV）活性^[5]。目前，GS-441524已經(jīng)作為治療貓傳染性腹膜炎的藥物上市。31只貓參加實驗，總計26只貓完成12周療程，其中18只一次治愈；8只復(fù)發(fā)，再次加大劑量治理后，有6只治愈?？偣灿?4只貓保持健康狀態(tài)^[6]。貓的傳染性腹膜炎，臨床上罹患本病的病貓有95%的致死率，該疾病由貓冠狀病毒變異而來。驚喜不驚喜！

Remdesivir（GS-5734）由GS-441524磷酸化而來，在MHV（鼠肝炎病毒，一種感染鼠的冠狀病毒）中，體現(xiàn)出了比GS-441524更強的體外活性（EC50 0.03 μM），更好的細胞滲透性，更有效地代謝成為活性三磷酸核苷（由于單磷酸化物為繞開體內(nèi)第一步磷酸化）^[7]。所以吉利德對這款藥物進行了充分的研究，并將其推上人體臨床實驗。

吉利德團隊認為，抗病毒的核酸類似物如利巴韋林，治療冠狀病毒感染，整合進病毒RNA時會被冠狀病毒的核糖核酸外切酶ExoN給切出來。但是remdesivir對ExoN有抗性，這就是導(dǎo)致remdesivir治療冠狀病毒比其他核酸類藥物療效更加顯著。

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